منبع پایان نامه ارشد درمورد تغییرات ساختاری، تغییرات عملکرد، فیزیولوژی

ه می‌شوند در پتانسیل غشایی نزدیک پتانسیل استراحت غشاء (حدود 70- میلیولت) فعال میشوند، هدایت یونی پایین و دوره باز بودن کوتاه دارند. این کانالها بیشتر در جسم سلولی و دندریت نورونها بیان میشوند. از مهارکننده‌های رایج این نوع جریانات کلسیمی می‌توان میبفرادیل32، کورتوکسین33 (سم عقرب) و یون‌ نیکل را نام برد (Perez-Reyes, 2003; Catterall et al., 2005). مطالعات متعددی وجود کانال‌های کلسیمی نوع L و T را در نورون‌های حلزون نشان داده‌اند. مشخص شده که 55% از جریان‌های کلسیمی در نورون‌های حلزون از نوع L و مابقی از نوع T می‌باشد (Faizi et al., 2003; Vatanparast et al., 2006; Senatore and Spafford, 2010).

2-5-2) کانالهای پتاسیمی

کانال‌های پتاسیمی گروهی از پروتئین‌های غشایی دارای عملکردهای متعدد در سلول‌های تحریک‌پذیر و غیر تحریک‌پذیر هستند. در شرایط نرمال فعال شدن این کانالها منجر به کاهش تحریکپذیری غشاء میشود به این دلیل که پتاسیم براساس شیب الکتروشیمیایی از سلول خارج میشود (Yuan and Chen, 2006). این کانال‌ها بویژه در تثبیت و حفظ پتانسیل غشا نقش مهمی را ایفا می‌کنند و در بسیاری از فرایند‌های فیزیولوژیک از جمله پیام رسانی سلولی، ترشح انسولین، تحریک‌پذیری نورون‌ها، انتقال اپیتلیالی الکترولیت‌ها، انقباض عضله صاف، تنظیم حجم سلول و ضربان قلب دخیلند (Hille, 2001).

2-5-2-1) کانالهای پتاسیمی وابسته به ولتاژ

کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ، تنظیم کننده طول مدت فاز رپلاریزاسیون پتانسیل عمل، هیپرپلاریزاسیون متعاقب (AHP) و فاصله بین اسپایک‌ها می‌باشند (Edgerton et al., 2003). از جمله این کانالها، کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ جبران کننده‌ تاخیری34(KDr) که به دلیل فعال شدن آهستهشان احتمالاٌ در فاز رپلاریزاسیون و تعیین عرض پتانسیل عمل مشارکت میکنند و کانال‌های پتاسیمی سریع غیر فعال شونده A-type که بواسطه کنتیک بسیار سریعشان در ایجاد فعالیت با فرکانس بالا مشارکت دارند (Jonas et al., 2004). هر دو نوع کانال مذکور با دپلاریزاسیون غشا فعال می‌شوند. با این حال جریان‌های KAنسبت به جریان‌های KDr بسیار سریعتر غیرفعال میشوند. جریانهای پتاسیمی نوع M که غیر فعال شدنشان تا 15 ثانیه طول میکشد و معمولاٌ بعنوان کانالهایی که غیرفعال نمیشوند شناخته میشوند و بواسطه همین ویژگیشان در پدیده تطابق35 مشارکت دارند .(Mathie et al., .1998; Storm, 1990)

2-5-2-2) کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم

در بسیاری از نورونها از جمله نورونهای حلزون ورود کلسیم طی پتانسیل عمل گروهی از کانالهای پتاسیمی را فعال میکند. فعالیت این کانالها منجر به جریانهای پتاسیمی رو به خارج میگردند که در رپلاریزاسیون و هیپرپلاریزاسیون متعاقب پتانسیل عمل (AHP) مشارکت دارند(Vatanparast et al., 2007) . این کانالها بر اساس ویژگیهای بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی به 3 دسته ی BK، SK و IK تقسیم میشوند (Vegara et al., 1998). کانالهای BK و SK تا حد زیادی در نورونهای حلزون شناسایی شدند (Gola et al., 1990; Bal et al., 2001). کانالهای BK هدایتپذیری بالایی داشته و فعال شدنشان مستلزم دپلاریزاسیون غشاء و حضور کلسیم میباشد (McManus, 1991) از نظر عملکردی کانالهای BK در رپلاریزاسیون سریع و نیز در AHP سریع36 نقش دارند (Gu et al., 2007). در حالیکه کانالهای SK فعال شدنشان وابسته به حضور کلسیم است (McManus, 1991)، هدایتپذیری کمی دارد و به ولتاژ غیرحساس میباشند (Hallworth et al., 2003; Sah, 1996). کانالهای SK در AHP آهسته37 و متوسط38 مداخله میکنند (Sah and McLachlan, 1992). کانالهای IK نسبت به دو مورد دیگر هدایتپذیری متوسطی دارند، به ولتاژ غیرحساساند و در نورونها یافت نمیشوند و در سلولهای محدودی مثل گلبولهای قرمز و سلولهای اپتلیالی بیان میشوند (Ishii et al., 1997).

2-5-3) کانال های سدیمی

کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ برای شروع و انتشار پتانسیل‌های عمل در نورون‌ها ضروری هستند. این کانالها پروتئینهای عرض غشائی و کمپلکسی از یک زیر‌واحد α با وزن مولکولی 260 کیلودالتون و دو‌زیر‌واحد مجزای β شامل 1β با وزن مولکولی 36 کیلودالتون و 2β با وزن مولکولی 33 کیلودالتون می‌باشند. هر زیر‌واحد α پلیپپتید بزرگی از حدود 2000 باقیمانده اسید آمینه است که از چهار تکرار هومولوگ تشکیل شده و هر تکرار شامل شش قطعه عرض غشائی (S1-S6) است. چهار تکرار هومولوگ منفذ کانال را تشکیل می‌دهند و قطعه S4 در هر تکرار بعنوان سنسور ولتاژ عمل می‌کند. زیر واحد آلفا دارای نقش عملکردی اساسی در کانال های سدیمی است و این زیر‌واحد بعنوان جایگاه گیرنده برای تترودوتوکسین39 و ساکسی‌توکسین40 (بلوکرهای کانال سدیمی) عمل می‌کند و از طرفی سم عقرب41 (فعال کننده کانال سدیمی) کانال را تحت تاثیر قرار می‌دهد، بنابراین پیشنهاد شده که زیرواحد مذکور هم در هدایت یونی و هم در فرایند gating کانال دخیل می‌باشد. زیرواحد 2β از طریق پیوند دی‌سولفید با زیرواحد α پیوند کووالان دارد، در حالی که زیرواحد 1β پیوند کووالان ندارد. زیرواحد‌های α و β به شدت گلیکوزیله هستند (Catteral, 1995). این کانال‌ها به شدت در طی تکامل حفظ شده‌اند و در بافت‌های مختلف قابل تحریک از جمله عضله قلبی، عضله اسکلتی و سلول‌های عصبی ساختار یکسان دارند.

2-5-4) جریان‌های سدیمی گذرا و مداوم

جریان سدیمی وابسته به ولتاژ (INa) شامل ورود گذرای سدیم است که منجر به دپلاریزاسیون غشا می‌شود. کانال سدیمی بسته به پتانسیل غشا میتواند سه حالت عملکردی متفاوت داشته باشد: بسته، باز (فعال) و غیر فعال. جریان‌های عبوری از کانال‌های باز کنتیک
سریعی دارد و در کمتر از یک میلی ثانیه به اوج می‌رسد و در حد چند میلی ثانیه به حد پایه کاهش می‌یابد (Cummins et al., 1994).
در حالیکه INa جریان مسئول فعالیت نورونی است، اما شواهدی مبنی بر حضور یک جریان سدیمی مداوم (INap)42 که مخصوصاٌ در تعدیل تحریک‌پذیری نورونی مؤثر می‌باشد، نیز وجود دارد. این جریان در انواعی از نورون‌ها از جمله آکسون اسکوئید، تالاموس، استریاتوم و نئوکورتکس انسان گزارش شده است و معمولاٌ تنها کسر کوچکی (%3-1) از کل جریان پیک سدیم را در نورونها نشان می‌دهد؛ با این حال می‌تواند الگوی تولید پتانسیل عمل را بشدت تحت تأثیر قرار دهد (French et al., 1990; Crill, 1996; Wu et al., 2005).
هنوز جای بحث است که آیا جریان سدیمی مداوم از یک کانال وابسته به ولتاژ متفاوت از کانال سدیمی وابسته به ولتاژ گذرا منشأ می‌گیرد یا نه. یک تئوری اینست که INap بوسیله یک زیرگروه اختصاصی از کانال‌های سدیمی تولید می‌شود. شواهدی که این فرضیه را حمایت می‌کنند نشان می‌دهند که INap آستانهای حدود 10 میلی ولت کمتر از INa دارد. اما از سوی دیگر مشخص شده که INap معمولاٌ بوسیله همان بلوکرهای INa مانند تترودوتوکسین مهار می‌شود. مطالعات بیولوژی مولکولی نشان می‌دهند که به احتمال قوی هر دو جریان مذکور از یک کانال منشأ می‌گیرند، با این تفاوت که شیوه gating کانال در این جریان‌ها یکسان نیست (یک روش Slow-gating برای جریان INap وجود دارد) (Stafstrom, 2007).

2-6) تعدیل کانالهای یونی توسط فسفریلاسیون
شواهد قابل توجهی وجود دارند که نشان میدهد مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی از جمله مسیرهای مربوط به پروتئین کینازها43 میتواند فعالیت کانالهای یونی مختلف را تعدیل کنند. فسفریلاسیون کانالهای یونی منجر به تغییرات ساختاری و به دنبال آن تغییرات عملکردی کانالهای یونی و همچنین تغییر فعالیت الکتریکی نورونها میشود (Iskande et al., 1995). پروتئین کینازها بواسطه تحریک گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک44 (mGluRS) فعال میشوند. در ادامه مروری خواهیم داشت بر رسپتورهای مذکور و پروتئین کینازها.

این مطلب مشابه را هم بخوانید :   گزارشگری مالی، اطلاعات حسابداری

2-6-1) گیرنده متابوتروپیک

گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است، وجود رسپتورهای گلوتامات تعدیلی-عصبی که گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک نامیده میشوند، مکانیسمی را فراهم میآورد که بهوسیلهی آن گلوتامات میتواند از طریق مسیرهای سیگنالینگ پیامبر ثانویه، تحریکپذیری سلولی و انتقال سیناپسی را در سرتاسر سیستم اعصاب مرکزی تعدیل کند. mGluRS اعضای ابرخانواده رسپتور جفت شده با G-پروتئین45 (GPCR) میباشند که فراوانترین خانوادهی ژنی رسپتور، در ژنوم انسانی هستند. GPCR، پروتئینهای بایند شده به غشا هستند که بوسیلهی لیگاندهای خارجسلولی نظیر پپتیدها و نوروترانسمیترها فعال میشوند، باعث انتقال سیگنالهای درون سلولی از طریق برهمکنشها با G-پروتئین میشوند و دارای N ترمینال بسیار بزرگ برای اتصال گلوتامات هستند (Kew and Kemp, 2005; Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010). تغییر حاصله در ساختار GPCR ناشی از بایندینگ لیگاند G-پروتئین را فعال میکند. G-پروتئین از یک کمپلکس هتروتریمریک زیرواحدهای α ، β و γ تشکیل شده است. G-پروتئینها در حالت غیرفعالشان به گوآنوزین 5-دی فسفات (GDP) متصلند و فعالسازی G-پروتئین باعث مبادلهی گوآنوزین 5-تری فسفات(GTP) با GDP در زیرواحد α میشود. سپس زیرواحدهای G-پروتئین فعال شده عملکرد افکتورهای مختلف نظیر آنزیمها، کانالهای یونی و عوامل رونویسی را تعدیل میکنند. غیرفعالسازی زمانی رخ میدهد که GTP متصل شده به GDP هیدرولیز میشود (Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010).
هشت گیرنده متابوتروپیک گلوتامات با توالیهای مولکولی مشخص تا به امروز شناخته شده که بر اساس سیستمهای پیامبر ثانویهشان، همسانی توالی و فارماکولوژی آگونیستی و آنتاگونیستی به سه گروه متمایز تقسیم میشوند (Dingledine et al., 1999; Kunishima et al., 2000; Meldrum et al., 1999). گروه I شامل(5 و 1) mGlu میباشند که با Gq / G11 جفت میشوند و فسفولیپاز Cβ را فعال میکنند که منجر به هیدرولیز پلیفسفواینوزیتید (PI) و تولید اینوزیتول 1,4,5تریفسفات (IP3) و دیآسیل گلیسرول (DAG) میشوند، این مسیر منجر به فعالسازی پروتئین کیناز C میشود (Colleen M. Niswender and P. Jeffrey Conn, 2010). گروه II شامل 3) و mGlu (2 و گروه III، شامل mGlu (4, 6, 7, 8) میباشند که فعالیت آدنیلیل سیکلاز را مهار میکنند. گروه II و III با پروتئینهای Gi/o جفت میشوند و در سیستم اعصاب مرکزی مسیرهای را به راه میاندازند که منجر به، مهار کانالهای کلسیمی حساس به ولتاژ، مهار یا تحریک cAMP، تحریک هیدرولیز PI و فعالسازی مسیرهای پروتئین کیناز فعال کننده میتوژن (MAP) میشود (Pin and Duvoisin, 1995; Conn and Pin, 1997).

2-7) پروتئین کینازها

پروتئین کینازها آنزیمهایی هستند که سوبستراهای پروتئینی را بوسیلهی انتقال یک گروه فسفات از یک دهنده با انرژی بالا مانند ATP و GTP فسفریله میکنند (Blagden and de Bono, 2005). فسفریله شدن پروتئین جنبههای متعدد عملکرد سلولی مانند تقسیم، متابولیسم، بقا و آپوپتوز را تنظیم میکنند (Cheetham, 2004, Kondapalli et al., 2005). این آنزیمها نقش اساسی در یکپارچگی شبکههای سیگنالینگ در سلولهای یوکاریوت دارند و فرایندهای سلولی بیشماری را طی رشد و تکامل تنظیم میکنند. پروتئین کینازها بر اساس آمینواسیدهایی که مورد هدف قرار میدهند به دو دسته تقسیم میشوند دستهی اول تیروزین کینازها هستند که اسیدآمینه تیروزین را فسفریله کرده و خود شامل دو گروه تیروزین کیناز رسپتوری و تیروزین کیناز غیر رسپتوری میباشند. دستهی دوم سرین-ترئونین کینازها ه
ستند که سرین و ترئونین را فسفریله میکنند و محلول در سیتوپلاسم هستند. پروتئین کیناز A و C جزء دستهی اخیر میباشند (Shchemelinin et al., 2006).

2-7-1) PKA و اثر بر کانالهای یونی

یکی از سادهترین اعضای خانواده PK، پروتئین کیناز وابسته بهcAMP میباشد. فرایندهایی که cAMP درون سلولی را افزایش میدهد منجر به فعالسازی PKA میشود. PKA از دو زیرواحد کاتالیکی و دو زیرواحد تنظیمی تشکیل شدهاند که در حالت غیرفعال دو زیرواحد تنظیمی به یکدیگر متصلاند و جایگاههای فعال زیرواحد کاتالیکی را میپوشانند. زیرواحد تنظیمی دارای دو دمین متصل شونده به cAMP در پایانهی کربوکسیلی خود میباشد. پروتئینهای لنگری کیناز A (AKAP) که بعنوان داربست برای PKA به کار میروند، بوسیله پایانهی آمینی زیرواحد تنظیمی آنزیم را در جایگاههای خاص در سلول متمرکز میکنند و بنابراین محیطهای کوچک برای سیگنالینگ PKA فراهم میشود. زیرواحد کاتالیک دارای یک دمین انتهایی آمینی برای اتصال به ATP و یک دمین انتهایی کربوکسیلی برای اتصال به سوبسترای خود و آمینواسیدهای حفاظت شده برای انتقال فسفات به سوبسترا میباشد (Taylor et al., 2004).
تعداد زیادی از مطالعات نشان دادهاند که چندین پروتئین کیناز در تعدیل درد ضروری هستند بویژه شواهد قوی دلالت بر این دارند که PKA و PKC در ایجاد و حفظ حساسسازی مرکزی دخیل هستند. افزایش در تحریکپذیری نورونی مثل آنهایی که مرتبط با حساسسازی مرکزی هستند بطور عمده از تعدیل وابسته به فسفریله شدن کانالهای یونی منتج میشوند. کانالهای پتاسیمی دریچهدار وابسته به ولتاژ، تعیین کنندههای مهم تحریکپذیری نورونی در سیستم اعصاب مرکزی هستند. بنابراین تغییرات در عملکرد کانال K+ احتمالا” به تحریکپذیری افزایش یافته در حساس سازی مرکزی کمک میکند. Hu و همکارانش نشان دادند که PKA و PKC جریانات A-type را در نورونهای شاخ پشتی نخاع کاهش میدهند (Hu et al., 2003). به دلیل تنوع زیاد کانالهای پتاسیمی PKA هم دارای اثر مهاری و هم تحریکی بر این کانالها میباشد ((Iskander, et al., 1995.
Ewald و همکارانش در سال 1985 گزارش کردند که فعالیت کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم در نورون حلزون، با فسفریله شدن توسط PKA افزایش یافت (Ewald et al.,1985).
نشان داده شده است که فسفریلاسیون و بویژه فسفریلاسیون وابسته به cAMP نقش اساسی در تنظیم کانالهای کلسیمی فعال شده در ولتاژ بالا بازی میکند (Armstrong and Kalman, 1988). همچنین نشان داده شده است که فسفریلاسیون کانالهای کلسیمی HVA توسط PKA یا PKC منجر به افزایش جریانهای کلسیمی در سلولهای تحریکپذیر میشود (Yang and Tsien, 1993). Smith و Goldin در سال 1992 گزارش کردند که در کانالهای سدیمی مغز موش تنها فسفوریلاسیون یک ناحیه برای کاهش جریانهای سدیمی ضروری و کافی است که این کاهش جریان میتواند در نتیجه کاهش مدت زمان باز بودن کانال یا کاهش تعداد کانالهایی که قادر

Related articles

بورس اوراق بهادار، کشورهای در حال توسعه

معنای وقف به کار رفته است: زراره از امام صادق علیه السلام پرسید که کسی که صدقه داده می‌تواند آن را برگرداند؟ امام علیه السلام فرمودند: “ان الصدقه امر محدث، إنما کان النحل و الهبه و لمن وهب أو نحل، أن یرجع فی هبته؛ حیز او لم یحز و لا ینبغی لمن اعطی الله شیئا […]

Learn More

مقاله درمورد دانلود p.، one، intertextuality، allusion

glish translations of KP allusions in Attar’s Mantiq ut-Tair. Attar’s Mantiq ut-Tair which has been translated by Nott (1954), Darbandi and Davis (1984) was used in the study. It also considered the strategies by Leppihalme (1997, p. 96) which two translators utilized when doing the job in order to transfer the meaning of the ST […]

Learn More

پایان نامه با کلید واژه های هکتو، دریای، سینوپتیک، پاسکال

ها و یافته های تحقیق 4-1- بررسی بارش بالای 100 میلی مترروزانه ایستگاه رشت از آنجایی که این نوع از بارشها معمولا به صورت سیل ظاهر می شوند و باعث خرابی و بروز خسارت می گردند بنابراین بررسی آنها دارای اهمیت بسیارزیادی می باشد .نمودار شماره 4-1 میزان بارش را از سال 1371 تا 1391 […]

Learn More

دیدگاهتان را بنویسید